中国药典〈9211〉解释：非无菌药品微生物控制中水分活度应用指导原则

在非无菌药品的质量控制中，微生物污染的风险是一个关键考虑因素。中国药典 <9211>水分活度测定在非无菌药品中的应用系统阐述了水分活度（aw）作为微生物风险评估核心参数的关键作用，为制药企业提供了从生产优化到质量保证的科学指导框架。

一、水分活度的核心定义和意义

水分活度（aw）定义为相同温度下产品的水蒸气压（P）与纯水（P0）的水蒸气压之比，数值等于产品在封闭系统中产生的相对湿度（RH）的1/100。与含水量不同，aw直接反映了支持微生物生长的“可用水分"，使其成为评估药品微生物稳定性的关键指标。

通过测量水分活度，我们可以准确确定微生物是否可以在药物中增殖，而不仅仅是关注总水分含量——这一特性使其成为非无菌药物质量控制的特独工具。

二、水分活度测定的核心应用场景

中国药典 <9211>明确指出，非无菌药品的水分活度测定价值体现在几个关键环节：

1. 识别微生物污染的高风险产品

水分活度高的药品（如口服液、外用软膏、洗剂等）更容易发生微生物生长。通过测量aw，可以快速识别潜在的高风险剂型，对可能导致不合格的微生物物种（如革兰氏阴性菌、真菌等）进行有针对性的评估，为质量风险预警提供依据。

2. 优化生产工艺和配方设计

降低水分活度可以显著增强药品的“自保能力"。例如，调整配方中氯化钠、蔗糖或甘油等成分的浓度可以降低 aw 以抑制微生物增殖——这对于多用途产品（如鼻喷雾剂）对于降低使用过程中的污染风险尤为重要。

3. 指导包装系统的选择

包装必须有效阻挡外部湿气侵入，以防止产品在储存过程中增加 aw。通过包装研究验证容器封闭系统的防潮性能，可以确保药品在整个保质期内的微生物稳定性。

4. 支持微生物检测策略的优化

水分活度为减少微生物检测频率提供了科学依据：

aw < 0.6：药品（如直接加压片剂、粉末、非水性液体）几乎没有微生物增殖的风险，可以减少或豁免常规释放测试；

0.6 ≤ aw ≤ 0.75：只有少数特殊微生物可能生长，需要根据生产环境和原材料质量等风险因素简化测试协议；

aw > 0.75：水性剂型易受细菌污染，需要常规微生物计数和特定病原体筛查。

三、微生物生长与水分活度的相关性

中国药典 <9211>根据广泛的研究明确了不同微生物的aw阈值，为风险评估提供了定量标准：

革兰氏阴性菌（如铜绿假单胞菌、大肠杆菌）在aw<0.91时不能增殖；革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）在aw<0.86时停止增殖；真菌（例如烟曲霉）在 aw < 0.77 时难以生长；最耐旱的酵母菌和真菌在 aw < 0.60 时无法存活。

这种模式使企业能够根据产品aw值精确制定微生物控制策略，避免过度测试或漏掉风险。

四、实际应用中的关键考虑因素

综合风险评估：水分活度不是一唯的指标；必须综合评估微生物风险，考虑产品 pH 值、营养成分和抗菌添加剂等因素。

数据积累和验证：通过产品开发、工艺验证和上市后批量测试积累 aw 数据，以建立低生物负荷的历史，支持减少测试的理由。

原材料和生产控制：植物或动物源性原材料可能具有更高的污染风险，需要供应商审核和生产环境监测来补充aw控制，形成质量闭环。

结论

中国药典 <9211>将水分活度测定从理论转化为实践，为非无菌药品中的微生物风险控制提供了一种可量化和可作的科学方法。通过精确测量aw，制药企业可以优化生产流程，合理设计包装，简化检测程序，在确保药品安全的同时提高质量效率。深入了解和应用这一指导原则，对于推动非无菌药品质量升级具有重要的现实意义。