水分活度对口服固体制剂OSD化学和物理稳定性的影响

本文为METER所有，不得转载

通常，在整个产品生命周期内，需要进行各种特定的测试来评估口服固体制剂（OSD）的化学和物理特性。本文将介绍三个案例研究，以表明直接水分活度测量可以确定水分对效价和溶解的影响。

国际药物开发创新与质量联合会（IQ）报告称，“自十年前ICH Q1A稳定性方案在不同相对湿度和温度下的降解速率"。例如《加速预测稳定性（APS）：基础知识和制药行业实践》一书，其中包括总共22章详细的技术细节供开发和执行稳定性研究的科学家使用。本书中广泛描述的概念之一是水分活度（Aw）。

最初稳定性试验通常在开放式杯子或开放式小瓶中进行，其中口服固体制剂（OSD）暴露在高温和一定的相对湿度（RH）下，没有保护性包装。在一定时间后从试验箱中取出样品进行化学和物理分析。

每种药物都会吸附水分，但水的吸收速率以及OSD与试验箱中湿度达到平衡所需的时间可能会有很大差异。

通过最初测量产品的水分活度，以及在暴露和吸湿期间随时间的变化，可以确定OSD的水分活度与环境达到平衡的速度。

在平衡状态下，环境仓的相对湿度相当于产品的水分活度。水分活度是温度的函数，定义了药物产品中松散结合的水的比例；或者换句话说，是“活泼的"，可以参与不想要的反应。因此，产品稳定性可以根据水分活度来定义，将水分活度测试添加到稳定性试验中是一个有用的工具。

除了定义产品稳定性外，水分活度还可以识别水分对OSD物理稳定性的影响，即使化学稳定性仍在允许的范围内。本文描述了三个案例研究，其中高水分对不同产品的效价和/或溶出度产生了有害影响。尽管这些研究根据相对湿度条件描述了这些影响，但也可以使用直接测量产品水分活度的方法。

高水分活度会使降解速率指数增长

对水分敏感的药物会与水发生化学反应，破坏原料药中的化学键。这既降低了效价，又增加了杂质含量。各种研究表明，在低湿度条件下具有多年稳定性终点的化合物在40℃/75%相对湿度下储存时发生了显著变化。他们的稳定性终点从几年减少到几个月。

在下面的例子中，研究人员定量测定了温度和湿度对硝-西泮固体制剂分解的影响。硝-西泮在双分子酸碱催化反应中降解，这取决于水分的多少。因此，两种主要分解产物的比例将取决于（松散结合）水的可用性。强制破坏试验的结果如图1所示，样品在四种温度（40、55、70和85°C）和六种相对湿度条件（30、40、50、60、70和80%相对湿度）下储存在开放的杯子中。图1A描述了硝-西泮降解常数（K）与温度和相对湿度之间的明显指数相关性；在对数标度上绘制时，观察到线性相关性（图1B）。在高相对湿度（80%相对湿度及更高）下，分解化合物变得不稳定，因此无法轻易建立降解曲线。如前所述，平衡相对湿度相当于产品的水分活度——因此，以下数据可以直接与水分活度相关，硝-西泮的后续水分活度测量将决定产品的稳定性。

图1 硝-西泮在不同相对湿度和温度下的降解速率

A）指数关系  B）对数关系

AquaLab TDL 2 激光法测量水分活度

使用水分活度来帮助确定干燥药品的稳定性和质量已经变得非常重要，美国药典USP<922>-水分活度通则的导言指出，“一些水可能紧密结合，无法参与化学、生物化学或物理化学反应（例如，作为水合物），而有些水可以更自由地参与水解等反应，或者可以提供一个支持微生物生长的环境。确定可用（活性）水占总水量的比例很重要，水活度（aw）的测定提供了这一信息。"USP<922>中描述的水分活度方法之一是可调谐二极管激光吸收光谱法，这是一唯能够准确测量存在其他挥发物时的水蒸汽压的技术。AquaLab 2水分活度仪使用该技术直接测量样品上方的水蒸气压。它可以进行快速、无损测量，同一样本可在多个时间点进行测量。此外，该仪器配备了一个温度受控的样品室，允许在15°C至50°C的温度范围内进行测量。目前在各大型制药企业都得到了广泛的应用。