药厂为什么需要分析证书Certificate of Aanalysis

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摘要：制药公司需要的每种药物成分化学品中*的信息之一是分析证书。事实上，每种不同的材料都需要它，因为化学品中不同批次之间的差异很大。本文简要介绍了分析证书包含的内容，如何在配制中使用它，并提供了几个例子来说明配制中不用分析证书的错误。

在Eagle Analytical测试化合物时，我们发现超出指标（OOS）制剂的重要原因之一是药物学家在配制时不参考分析证书（CofA）里的内容。虽然我们经常在无菌制剂中看到这一点，但它也对非无菌制剂的超出指标（OOS）有贡献。因此，我们在与药物复方新课程中经常提的个建议是药房收到每种化学品时需要要一份CofA证书。一些药物复方软件实际上允许用户将来自CofA的信息添加到软件数据库中，后面会解释的校正计算在配制工作表中就可以自动进行。

什么是分析证书？

简单的证书表中，CofA是产品销售商和购买者之间的书面协议，列出并确认产品中所选成分的含量。消费者每次在超时购买一罐汤互殴一个面包时都会与CofA打交道。下次在超时购买商品时，查看标签，在清晰的印刷品中可以看淡到刚刚购买的商品的成分列表。在这种例子中，政府已经明确哪些成分是重要的，以便列出并向购买者确认信息，例如：卡路里、脂肪、糖和碳水化合物含量。作为购买者，可以在两种替代产品之间使用CofA来做决定（如，选择低脂肪的产品）。

制药行业的分析证书

同样，原料药（API）的CofA是化学品销售商和购买者之间的协议，保证某些关键领域的化学品含量。虽然API化学品的CofA通常比普通货物更加详细和具体，但其功能基本相同，让购买者确切知道他们购买了什么。因此，如果CofA是买方和卖方之间的协议，谁设定了化学品需要满足的指标？如果您作为购买者采购了大量化学品，您可以与制造商协商以获得想要的准确的指标。指标*可以根据您的要求定制，只受API的物理和基本化学性质限制，当然，还有愿意支付的价格。然而，药物学家即使是配制大体积的药物学家，通常也不会使用足够的任何化学品来能够独立地设定指标。这就是美国药典（USP）的用武之处。USP与制药行业、美国食品药品管理局（FDA）以及使用该化学品的药物制造商合作，提出了一套用于制药行业的化学品规范。在与各方进行广泛的审查咨询后，这些规范以及用于衡量或测试这些属性的方法将在USP专著中公布。然后专著提供了制造商可以用作CofA基础的规范列表。如果化学品符合其他要求，也符合专著中规定的规格，可以标注USP标识。

另外，了解一种特定活性成分的规格是如何确定的、发布和作为CofA基础的，对于复方药剂师来说可能非常重要。

如果活性物质以一种不可遇见的方式使用，如在新剂型中，对该用途至关重要的规范可能不在标准USP派生的CofA中涵盖。在这种情况下，对于买方来说，在标准测试之外，要求供应商提供额外的测试，以确保活性物质适用于其特定用途，这一点可能很重要。

因此，如果购买的化学品是美国药典（USP）的化学药品，并且之前已经确定了规格属性，那么为什么还要考虑使用CofA呢？这里有两个基本原因：

1. 虽然说明了规格，但可接受的限度通常是相当广泛的，特别是化学物质的含水量（如下所述）。该化学品可能满足CofA的要求，但如果不考虑实际的规格指标，仍然会导致终药物制备超出规格（OOS）。

2. 每种化学品的CofA和批号是对应的。同一种基本化学品的两种不同批次有时具有明显不同的实际规格，尽管它们都属于USP的总体标准。

大多数原料药化学品供应商将为每批供应的化学品提供CofA。一个好的标准操作程序是要求每批货都提供CofA。与此同时，要求药典提供每种化学品的材料安全数据表（MSDS）也是一个好主意。建议在药厂备有MSDS的纸质版本，以便在电脑无法运行的紧急情况下使用。

分析证书上四个关键的指标

在大多数CofA文档中，数据以三列格式显示。列是指标名称，第二列是化学品指标的限值，第三列是与CofA相关的特定批次的化学品测试结果。虽然CofA包含大量的信息和规范，但是有四个特定的领域需要经常参考。

1. 化学品名称及其化学文摘服务（CAS）编号：每种化学品都有一个唯二的CAS编号，该编号专门标识其化学公式，但聚合物除外。有时人们在名字、缩写、碱或盐的形式上粗心大意率，或者只是弄错了名称，这就是CAS编号如此重要的原因。如果你知道CAS号码，你就知道化学物质。CAS编号和化学品名称是一一对应的。如果您对化学品的名称有疑问，可以在一些参考文献或Web上查找CAS编号，以确保CofA命名准确。

这在化学品盐的形式可能与碱混淆，或在配方中与水合物混淆，这种情况尤为重要。例如台芬尼（*）与柠檬酸太芬尼（990-73-8）显著不同；硫酸镁（7487-88-9），三水合硫酸镁（15320-30-6）和硫酸镁七水化合物（10034-99-8）都不同。

2. 化学品的描述：化学品的描述是对化学品的外观，以及它是否具有特征气味，是否具有任何*的可识别观察特征的解释。人类对视觉、嗅觉和观察非常敏锐，能够确定事物的外观和气味的变化和异常。如果打开一小瓶化学物质，它是黑色的精细白色粉末，但是CofA只是说它是一种精细的白色粉末，你立即知道这应该是可疑化学品。类似的方式对于应该具有微弱柑橘气味的东西能立即提示你，该化学品可能需要放在一边不使用。

3. 化学物质分析：化学物质分析是测量材料中纯API的量，或者在某些情况下，与抗生素一样，即单位重量的生物活性。这也可以用活性单位表示，如透明质酸酶（723 IU/mg），该化学物质已与行业标准进行比较，并了组织的分析。需要了解的一件事是，在大多数化学试剂中，这种测定是在干燥或无水的基础上进行的（即材料除水后）。因此，如果原料药的含量为98.0%，含水率（见下文）为7.0%，那么纯原料药的含量仅为910 mg/g。该分析可能令人困惑的另一个地方是（不常见的）引用另一种形式命名API的情况。以硫酸阿米卡星原料药为例，测定硫酸阿米卡星中阿米卡星碱的含量。不幸的是，在许多CofA中，这种细微的区别常常被遗漏在对该分析的描述中。因此，我们知道的唯二方法是查阅USP中API专论。

4. 第四个需要注意的地方是特定化学品中的水分含量：这在大多数情况下称为水，其中水是水合水（化学结合到分子上）或干燥失重（LOD），这些水吸附到材料上。例如，水分含量或LOD是6.3%，意味着当你称量100mg的材料（水是6.3 mg）。此外，请记住，高LOD意味着化学品具有吸水倾向，LOD百分比是分析时存在的水，通常在生产后不会存在太长时间。在高湿度的地理位置，不正确储存化学物质，如果处理不小心，可能会继续吸收水分，导致API显著不足。

从信息的角度来看，CofA上的其他项目可能也很重要，比如化学品的制造日期、有效期和分子量。也有可能是CofA没有涵盖的信息对特定使用的化学品或原料药也很重要。例如，接受EDTA二钠螯合治疗的患者排出大量的铝，这可以追溯到EDTA二钠。这是一种USP化学物质，但在专著中有重金属的指标，却没有铝的指标。然而，一旦知道这一点，供应商开始测试EDTA二钠铝，以确保它适合这个应用。因此，尽管CofA很重要，但是仍然有必要仔细研究特定的应用，并根据那些对*应用至关重要的指标对CofA进行评估。

如何校正化合物中的碱/盐、分析和水？

现在，药物学家已经知道了确切的API、化验方法以及水的量（水或LOD），我们讨论以下在配制制剂时如何使用这些信息。

1. 碱/盐校正

在考虑碱/盐校正时，首先要确定处方的要求。不幸的是，许多处方医生并不*理解API的确切名称和非正式名称之间的细微差别，有时甚至没有那么细微的差别。一个很好的例子是经常用的盐酸利多卡因（HCl），被称为利多卡因。使用相同数量的这些原料药之别的两种制剂之间浓度差值23%。其他原料药可能会有更显著的结果，比如芬尼太和柠檬酸芬尼太，他们在相同的摩尔浓度下相差57%。更令人困惑的是，当制剂的名称和原料药的盐形态不符时。例如，白介素钙注射液要求的效价仅基于白介素，而原料药分析是基于白介素钙。然而，面对这种情况，制药公司应该做什么呢？首先你要咨询医生想要什么，一个好的主意是，首先检查看看USP是否有专著，并准备好这些信息咨询处方医生。如果仍有疑问，务必正确标记制剂。例如，如果用1%的盐酸盐制成利多卡因，请不要将制剂称为1%，要称为1%盐酸利多卡因。

既然药物学家知道如何配制这种制剂（盐或碱），他该如何正确配制所含化学物质的重量呢？为此，药物学家需要获得该化学物质的碱和盐的分子量。这两个分子量的比值提供可用的校正因子。

芬尼太（MW 336.47）与柠檬酸芬大尼（MW 528.59）的分子量之比表明：1.5710 mg的柠檬酸芬大尼才能得到1.000 mg的芬大尼。因此，如果处方需要50 mcg/ml的芬大尼，则需要配制柠檬酸芬大尼78.55 mcg/ml。同样，如果需要1%的利多卡因（MW 234.34）,则需要1.23%盐酸利多卡因（MW 288.81）。

2. 分析校正

如果以百分比表示，例如98.3%，则可计算出原料药含量的校正量。这意味着原料药每克化学物质只有0.983克原料药。许多抗生素CofA文件直接给出了这个数字，例如983 mg/g （0.983 g/g）。将配制中所需的重量除以这个比例，就可以得到准确配制所需要的化学物质的重量。如果是分析单位，可能需要直接计算必要的化学物质的重量，如透明质酸酶。例如，如果用150 U/mL的100 mL来配制，化验结果是725 U/mg，那么需要20.69 mg的化学物质。

3. 水的校正

水（或LOD）通常表示为CofA上的百分比含量，例如9.6%的水。这意味着按比例每100 mg的化学物质实际上有9.6 mg的水。另一种看待这个问题的方法是，样品中的API实际上是[(100-water%)/100]g/g化学物质。因此，以类似的方法，需要的纯原料药的重量除以这个比值，以确定该制剂所需的化学物质的实际重量。

更让人困惑的是，有些制剂不需要对化学物质的盐分或含水量进行校正。引人注目的是硫酸吗啡注射液，它是由硫酸吗啡五水化合物制成的，注射液的效价是基于硫酸吗啡五水合物。再次，如果有疑问，请向USP咨询相关专著。

所有放在一起

由于所有这些校正很可能需要为相同的准备工作进行，并且由于乘法是累积的，所以这些校正可以以任何顺序或一步进行。

例子

100毫升 10毫克/毫升的白介素钙注射液，加入白介素钙原料药，需要多少化学物质？CofA列出的分析值为96.5%，含水率为12.2%。

在白介素钙注射液专著中，其效价由白介素碱决定，因此需要进行碱/盐校正。白介素钙的分子量是511.50，白介素的分子量为471.42，所以每毫克白介素需要1.0850 mg的化学物质。

干法测定的原料药含量为96.5%或0.965 g/g。LOD为12.2%，这意味着每克化学品中只有0.878 g原料药。

需要：

100 mL × 10 mg/mL = 1000 mg 亚叶酸 = 1000 mg 亚叶酸 × 盐/碱校正/分析校正/水校正 = 1000 mg × 1.0850 ×(1/0.965) × (1/0.878) = 1280 mg化学物质

因此，需要准备1280 mg化学物质。

结论

如上所述，在混合中，使用API的CofA是非常重要的。困难在于这些指标具有很多例外，因此给出一个简单的解释并为其使用开发一个包含这些指标的过程是一项艰巨的任务。这可能会让人困惑，但为了OOS准备的风险降到低，制药公司可以做些什么呢？

以下是几点建议：

药物学家应该确保知道处方医生在准备过程中想要什么。如果处方医生了与基础化学品和盐有关的浓度，那么药物学家将需要说明制剂中的盐含量。

原料药准备一定要咨询CofA。由于复方制剂的效价误差范围通常为±10%，因此，如果检测结果接近100%且含水量较小，则可以忽略校正。

使用可信任的来源制备配方。如果找不到一个有信誉的配方来源，咨询同事，他们可能正在配制配方，并请他们提供帮助。

让人惊奇的是受人尊敬的药物学家愿意分享他们的信息。

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